Sclerosi Sistemica, terapie immunosoppressive e fertilità

La Sclerosi Sistemica classicamente viene distinta in due forme, Sclerosi cutanea limitata (lcSSc) e Sclerosi cutanea diffusa (dcSSc), in relazione all’espressività clinica e alla presenza di autoanticorpi specifici, anti centromero e anti Scl70 rispettivamente. Nella maggior parte dei casi sono colpite donne in età fertile, perciò un aspetto molto importante da tenere in considerazione è la fertilità e il desiderio di una eventuale gravidanza. La Sclerosi Sistemica comporta un aumento della difficoltà di avere una gravidanza e una riduzione della probabilità di portarla a termine. Alcuni autori, considerando il timing di insorgenza della Sclerosi Sistemica e la maggior incidenza nelle donne, hanno ipotizzato che questi problemi di fertilità possano contribuire allo sviluppo della patologia. Il meccanismo secondo cui ciò avviene implicherebbe l’instaurarsi di una condizione patologica cronica dovuta al passaggio di cellule fetali attraverso la placenta nel sangue materno durante la prima gravidanza o l’aborto. Nella seconda gravidanza ci sarebbe l’evoluzione verso la Sclerosi Sistemica.

Le pazienti sclerodermiche hanno il doppio delle probabilità di avere un aborto spontaneo. Inoltre, presentano un rischio tre volte maggiore di avere problemi di infertilità rispetto alle donne che non sono affette da questa patologia. Nello specifico, le pazienti con forma diffusa di malattia hanno un rischio aumentato di avere un aborto spontaneo rispetto a quelle con forma limitata. Tale rischio risulta aumentato anche nelle donne con una lunga storia di malattia. Nella valutazione clinica delle pazienti gravide, il 30% ha un aumentato rischio di avere un parto pretermine. Questo è maggiore nelle pazienti con forma limitata rispetto a quelle con forma diffusa. La Sclerosi Sistemica frequentemente risulta associata alla sindrome da anticorpi anti fosfolipidi. In ragione di questa associazione, una storia di aborti ripetuti deve essere indagata con la ricerca di questi anticorpi specifici. Alcuni autori, infatti, hanno dimostrato che gli anticorpi antifosfolipidi sono presenti nel 50% delle pazienti con SSc, in particolare in quelle con ulcere ischemiche digitali. Per questo motivo, la valutazione degli anticorpi è raccomandata in tutte le pazienti che vogliono intraprendere una gravidanza.

Il trattamento della Sclerosi Sistemica si avvale oggi di varie classi di farmaci: Calcio-antagonisti, prostanoidi, antagonisti del recettore per l’endotelina, inibitori della 5fosfodiesterasi e agenti alchilanti come la ciclofosfamide. Quest’ultima è quella che ha un maggior impatto negativo sulla sfera della fertilità e viene utilizzata in pazienti che presentano condizioni particolari come ad esempio il coinvolgimento polmonare. La ciclofosfamide è un farmaco citotossico alchilante che agisce bloccando i meccanismi di riparazione del dNA con conseguente inibizione della replicazione e morte cellulare. Questo farmaco presenta vari effetti tossici, limita la capacità riproduttiva danneggiando i follicoli primordiali ovarici e ostacola la maturazione follicolare con riduzione o scomparsa dei follicoli. Il danno ovarico è di solito cumulativo e irreversibile e viene ritrovato nel 10% delle pazienti dopo terapia.

Il susseguirsi degli effetti tossici può determinare lo sviluppo di una condizione denominata premature ovarian failure (POF). Questa, che rappresenta un danno irreversibile è una condizione di menopausa precoce e alti livelli di ormone follicolo stimolante (FSH). Lo sviluppo della POF, oltre che dalla dose cumulativa, dipende, dall’età della paziente e dalla durata del trattamento. Il rischio di amenorrea permanente (assenza del ciclo mestruale) sembrerebbe più alto nelle pazienti che assumono ciclofosfamide per via orale rispetto a quelle che si sottopongono all’infusione endovenosa. Le ragazze in età prepubere sono relativamente più protette dall’effetto tossico della ciclofosfamide rispetto alle donne postpubere per via della mancata completa maturazione ovarica. In ragione di tutti i problemi legati all’utilizzo della ciclofosfamide in donne giovani, sarebbe indispensabile mettere in atto tutte le strategie per preservare la possibilità futura di gravidanza.

Le strategie per proteggere la fertilità in Sclerosi Sistemica

Lo studio della funzionalità ovarica della paziente rappresenta la diagnostica indispensabile di primo livello. Inoltre dovrebbe essere sempre effettuata l’analisi del ciclo mestruale, dell’ecografia pelvica e del profilo ormonale. Allo stesso modo vanno valutati altri parametri, come lo stadio di Tanner, che valuta lo sviluppo della donna, l’età della prima mestruazione, i livelli di ormoni sessuali, gli ormoni tiroidei e la prolattina. Infine, la paziente dovrebbe sottoporsi a una visita ginecologica completa. Successivamente in relazione ai risultati ottenuti nei test precedenti, dovrebbero essere eseguiti lo studio della funzionalità ovarica con test statistici (es. valutazione dei livelli sierici di inibina B e degli ormoni anti-Mulleriani) e/o test dinamici (es. test al clomifene, test di riserva ovarica con FSH esogeno). In questa maniera, sarebbe possibile selezionare in relazione alla paziente la tecnica più idonea.

Dopo la valutazione del livello di funzionalità ovarica,vengono considerate le varie opzioni terapeutiche per la conservazione della fertilità. Nelle adolescenti in fase pre-pubere può essere considerata la conservazione degli ovuli in apposite banche in centri specializzati. Il tessuto ovarico viene prelevato mediante laparoscopia a livello della corticale dell’ovaio e poi conservato in apposite banche specializzate. Una nuova alternativa in questa fascia di età è il trapianto eterotopico, con il quale viene prelevato del tessuto ovarico che, successivamente, viene trapiantato nella parete addominale oppure nell’avambraccio della paziente dove resta fino al termine della terapia.

Nelle donne post-pubere le alternative di solito proposte per la conservazione della fertilità sono due: l’utilizzo degli antagonisti del growt-hormone-releasing hormone (GHRH) e la crioconservazione degli ovociti e degli embrioni. L’utilizzo degli agonisti del growt-hormone-releasing hormone (GHRH) è la terapia che ha dato i migliori risultati dal punto di vista della protezione ovarica. I farmaci che più si usano sono: Leuprolide acetato, Goserelin, Nafarelin acetato e Triptorelina. Questi provocano una completa soppressione ovarica con riduzione della maturazione degli ovociti. In particolare, gli agonisti del GHRH riducono l’afflusso di sangue alle ovaie con minima esposizione alla ciclofosfamide. Inoltre, essi aumentano la produzione di molecole protettive delle cellule ovariche.  Per spiegare pienamente il loro meccanismo d’azione, i farmaci impiegano circa 3 settimane per cui sarebbe consigliabile iniziare la loro somministrazione circa un mese prima della Ciclofosfamide. Le donne trattate sviluppano un’amenorrea che regredisce entro 6-10 settimane dopo la sospensione. La tecnica è consolidata e utilizzata da tempo nelle pazienti oncologiche. I più importanti effetti collaterali di questi farmaci sono legati alle reazioni avverse nel sito di iniezione e alla induzione di un ipoestrogenismo che si manifesta con i classici sintomi del periodo post-menopausale come vampate di calore, secchezza vaginale e occasionali perdite ematiche. Anche gli effetti tossici scompaiono entro 6-10 settimane dopo la sospensione del farmaco. Un’altra possibile complicanza è la riduzione della densità ossea, per cui bisognerebbe sempre associare supplementi di calcio e vitamina D nella terapia di queste pazienti. Per tentare di minimizzare la perdita ossea, gli agonisti del GHRH non dovrebbero essere somministrati per un tempo superiore a sei mesi consecutivi.

La crioconservazione degli embrioni è un’altra possibile metodica per la preservazione della fertilità nelle pazienti che utilizzano terapie immunosoppressive in età fertile. Questa è largamente utilizzata nelle pazienti oncologiche. La tecnica consiste nel prelievo di alcuni ovociti immaturi durante un normale ciclo mestruale e nella sua crescita in vitro. Giunti a maturazione, questi vengono inseminati con spermatozoi in maniera da formare un embrione che possa essere crioconservato. Tutto questo determina un ritardo dell’inizio della terapia con ciclofosfamide di almeno 15-30 giorni per via della tempistica delle tecniche e dei tempi del prelievo. Un’altra possibilità di crioconservazione è quella degli ovociti. Questi possono essere prelevati e conservati in apposite banche per essere in seguito reintrodotti nella donna al termine della terapia immunosoppressiva. Un nuovo procedimento per la crioconservazione degli ovociti è la vitrificazione. Essa consiste nel prelevare ovociti maturi che vengono immersi in una soluzione acquosa a raffreddamento ultra rapido. La vitrificazione, a differenza della tecnica a lento raffreddamento, ha il vantaggio di aumentare la sopravvivenza degli ovociti e la loro capacità di impianto.

Infine, un’ulteriore opzione per la protezione ovarica nelle pazienti che sono in terapia immunosoppressiva è data dagli antagonisti del GHRH. Si tratta di una nuova tecnica, ancora in corso di sperimentazione, che ha il vantaggio di non indurre una stimolazione ovarica come avviene con gli agonisti del GHRH. Infatti, gli antagonisti del GHRH sopprimono rapidamente i livelli di FSH e LH, mettendo a riposo l’ovaio, con un veloce recupero alla loro sospensione.

In conclusione, la riduzione della capacità riproduttiva è molto frequente nelle pazienti con SSc, per problemi legati alla patologia stessa ma anche per i trattamenti volti a cambiare il decorso clinico. La sterilità irreversibile viene osservata solo con la ciclofosfamide, per cui bisognerebbe valutare con attenzione la condizione clinica della paziente in maniera da esporla alla minor dose possibile oppure cercando terapie alternative. Il reumatologo dovrebbe sempre informare la paziente delle tecniche per la preservazione della fertilità e creare un team multidisciplinare con il collega ginecologo per gestire nel miglior modo possibile la situazione.

Tratto da “Il Quaderno Rosa della Sclerosi Sistemica” edito da Lega Italiana Sclerosi Sistemica

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